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SNRIの効果と副作用

現在、うつ病の薬にはSSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)、SNRI(選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)、NaSSA(ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬)といった新規抗うつ剤と昔から存在している三環系・四環系抗うつ薬やその他のお薬(スルピリド、トラゾドンなど)など多種が存在しています。

2012年に発表された日本うつ病学会のガイドラインでも、うつ病に対するお薬としては第一に新規抗うつ薬(SSRI、SNRI、NaSSA)の使用が推奨されています。

SNRIはその新規抗うつ薬の1つですが、SSRIがセロトニンに特化した作用を持つのに対し、SNRIはセロトニンとノルアドレナリンに二重に作用します。
二重に作用するからSSRIよりSNRIが優れるかと言えば、ガイドラインなどの考え方ではどの抗うつ薬が優れるという視点はありません。
しかし臨床ドクターの中ではその抗うつ薬による効果の差異(効果も副作用も)を認識していることが多いと思います。

ここでは新規抗うつ薬の中でもSNRIについて解説したいと思います。


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SNRIとは?

先にも述べましたが、「新しい」抗うつ薬というのはSSRIとそれ以後に開発されたSNRI、NaSSAのことをいいます。
日本ではデプロメール/ルボックス(一般名:フルボキサミン)というSSRIが1999年に登場したのが新しい抗うつ剤の始まりです。

日本におけるSNRIはトレドミン(一般名:ミルナシプラン)が2000年に登場し、その後2010年にサインバルタが、2015年にイフェクサーSRが登場しました。

SSRIはセロトニンを、SNRIはセロトニンとノルアドレナリンをターゲットとしたお薬で二重に作用します。
今は最初から処方されることはありませんが古い抗うつ薬である「三環系抗うつ薬」は、二重どころかセロトニンやノルアドレナリンはもちろんそれ以外にもムスカリン性コリン受容体、ヒスタミン受容体などその他の神経系にも作用します。

SSRIやSNRIの作用点は絞られていることから、新規抗うつ薬では以前の抗うつ薬にくらべて副作用を減らすことができたのですが、逆にSSRIやSNRIで改善のない場合には今でもその作用点の雑多さから三環系抗うつ薬が効果を発揮する場合もあるです。

SNRIなどの新しい抗うつ薬(新規抗うつ薬)が三環系抗うつ薬など「古い」抗うつ薬と一体何が違うのかと言えば副作用が少なくなったことは最大の利点です。
一方、作用点は絞られることから抗うつ効果としては以前の抗うつ薬と大きく変わらないか、むしろ弱くなっているという考えもできます。

しかし、抗うつ薬は1週間や2週間飲んで終わりのお薬ではないですから副作用が少なくなることはとても重要なことなのです。
ですのでうつ病・うつ状態に対して使われる最初のお薬はSSRIやSNRIなど新しい抗うつ薬(新規抗うつ薬)から選ぶことが推奨されており、それで十分な効果が出ないときには古い抗うつ薬が出されることがあるというのが実際です。
古い抗うつ薬の中で三環系抗うつ薬は最も抗うつ効果が高いと考えられています。

基本的にはSSRIまたはSNRIを単剤で飲みはじめて、効果が出ないときは他のSSRIまたはSNRIに変更し、それでもダメな時に三環系抗うつ薬が選択肢に入ってくるようになるわけです。

SNRIの効果と作用機序

SNRIは、以前の抗うつ薬より少ない副作用という安心感から様々な症例で使用されるようになりました。
うつ病・うつ状態だけでなく、不安障害、強迫性障害、対人過敏(人前で過度に緊張してしまう)、吃音きつおん(どもり)、社交不安障害などにも使用されるようになっていったのです。

SNRIは具体的にどう作用するのか?

神経伝達物質であるセロトニンやノルアドレナリンを増やし、セロトニン・ノルアドレナリン系神経伝達を増強します。
セロトニンやノルアドレナリンなどの神経伝達物質が脳でどのような作用をしているのか見てみましょう。

神経伝達物質

右上の緑の枠がセロトニンです。
主に緊張の緩和、そして他の神経伝達物質と共同で衝動性や気分の制御に関わっていることがわかります。

左上のオレンジの枠がノルアドレナリンです。
意欲や興味に関与しています。

セロトニン系の神経を強めることで緊張の緩和や衝動性・気分の制御をしたり、ノルアドレナリン系の神経を増強して意欲などを高めるのですが、ではどうやってこれらの神経伝達物質を増やしているのでしょうか?
セロトニンを例に解説します。

通常、神経と次の神経の間で神経伝達物質「セロトニン」をやり取りをしています。
ここではイメージしやすいようにセロトニンを郵便物に例えて、次の神経の受け取り口を郵便受けとしてみてみましょう。
抗うつ薬のセロトニン増強の仕組み

実際には、すべてのセロトニンが郵便ポストに届くのではなく、一部のセロトニンは回収されています。
このセロトニンの自己回収をセロトニントランスポーターと呼ばれる部位が行うのですが、この絵ではヤギが回収しているイメージになっています。
抗うつ薬のセロトニン増強の仕組み2

すべてのSNRIの作用ポイントはこのヤギ(回収業者)です。
セロトニンの自己回収を抑えることでより多くのセロトニンを次の神経にお届けできるようになるのです。
抗うつ薬のセロトニン増強の仕組み3

このようにして大量のセロトニンが届くようになると、非生理的な状態ですのでどちらかというと副作用が目立ってしまいます。
SSRIが、飲み初めに効果より副作用が目立ってしまうのはこのためなのです。

この状態からセロトニン受け取り口の脱感作だつかんさが起こります。
脱感作というのはポストを一部なくしてしまうことです。

これによってセロトニンが増えても適度に届くようになり、副作用もおさまりこのころから抗うつ効果が出るようになるのです。
これを脱感作といっているわけです。
抗うつ薬のセロトニン増強の仕組み4

SNRIはセロトニンの回収業者を邪魔することで多くのセロトニンを届けていたのですね。
そして同様にノルアドレナリンにおいてもヤギによる回収(再取り込み)をおさえて強めます。

それでは概要がわかったところで、今のをちょっと専門的にみてみましょう。
わかりづらい場合はここから次の章に飛ばすことができます。

下の図は脳の神経が次の神経に繋がっている部分を示します。
そこではセロトニン・ノルアドレナリンなどの神経の伝達のための物質がやり取りされています。

SNRIの作用機序

前の神経から放出されたセロトニン・ノルアドレナリンは次の神経に搬入され取り込まれていきます。
このときセロトニン・ノルアドレナリンが過剰に伝わりすぎないように一部のセロトニン・ノルアドレナリンを回収しています。
先ほどの絵ではヤギでイメージしていたものです。

この回収をしているセロトニン(もしくはノルアドレナリン)トランスポーターを邪魔することで神経と神経の接合部(接続している部分)でのセロトニンの量を増やします。

SNRIの効果がでるまでには2週間はかかる

SNRIがうつに作用するまでに最低2週間はかかります
残念ながら飲んですぐに作用するというわけではありません。
その点について解説していきましょう。

2つを取り上げるとややこしいのでセロトニンにまた着目してみていきましょう。

セロトニンを受け取るポストの数が減る現象(脱感作)に関しては先に説明した通りです。
SNRIを飲むと急激にたくさんのセロトニンが次の神経に届くようになります。
すると最初はびっくりして副作用が目立ちますが、次の神経の受け取りポストが適度な数に調整される(これを脱感作といいます)ことで副作用がおさまってくるのでした。

ところがセロトニン受け取り口とは別のもう一つの場所でも脱感作(調整)は起こっていたのです。

回収業者(先の絵ではヤギ)を邪魔することでセロトニンは増えますが、その増えたセロトニンに気付いて自己コントロールしてしまう機序もあるのです。
「あっ、そんなにセロトニンをだしちゃだめだ」となるわけですね。

前の神経からセロトニンを放出して次の神経にセロトニンをお届けするのですが、セロトニンが多くなるとそれを検知してセロトニン放出を抑える機能が備わっているのです。
その自己コントロールするスイッチを「オートレセプタ」といいます。


セロトニンオートレセプタ:セロトニンの放出を自己コントロールする


難しく言えば、セロトニン再取り込みを阻害する結果(すなわちセロトニンを回収させないようにした結果)、神経と神経の間で増えたセロトニンは、セロトニン神経のオートレセプタ(5-HT1A自己受容体)に作用し、今度は逆にセロトニンの遊離(放出)を抑制します。(セロトニンが増えすぎていることを教えて自己調整するわけですね。)

セロトニンの放出が増えすぎると、セロトニンそのものの放出を自分でおさえてしまうのです。

ですから飲み始めは一時的にセロトニンが増えて、その後に自己コントロールしてしまうのであまりセロトニンが増えなくなるのです。
ところがある程度SSRIを飲み続けると、このオートレセプタの脱感作だつかんさも起こり再びセロトニンが増えだすのです。

これによってセロトニン放出の抑制が解除され、やっと安定的にセロトニンが増えるのです。
それゆえ、お薬が効果を発揮するのに時間がかかるのです。

これはノルアドレナリンも同じです。

    <効果が出だすまでに最低2週間はかかる理由>
    それは単純にセロトニンやノルアドレナリンが増えることで効果がでるわけではないからです。
    脱感作とよばれる現象が特定の部分で起こるのを待って抗うつ効果と副作用が弱まるのです。
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SNRIの種類-どんな薬があるの?-

2000年にトレドミン(ミルナシプラン)が日本に登場して以来、現在では3種類のSNRIがあります。
これらはいずれもセロトニンやノルアドレナリンを増やす方向に作用し抗うつ効果を発揮しますが、それぞれに特徴の違いがあります。
日本で登場した順に1つずつ紹介していきましょう。

ミルナシプラン(商品名:トレドミン)

2000年に日本で1番最初に登場したSNRIです。

SNRIですからセロトニンもノルアドレナリンも増やす方向に作用するのですが、どちらかと言うとセロトニンよりもノルアドレナリンよりに強く作用するお薬です。
それゆえセロトニン再取り込み作用は弱めで、抗うつ効果も弱いです。
同時に副作用も少なめで、他の薬との相互作用もあまりないことからたくさん薬を併用している場合や高齢者であっても影響少なく飲むことができます。

もちろん日本ではうつ病に対して使用されますが、SNRIでありながら抗うつ作用が弱めであることから米国ではうつ病に承認されていません(米国では線維筋痛症に承認)。

半減期(薬が代謝されてしまう時間の指標)は短く1日2、3回の内服が必要です。

現在はSNRIとして最初から処方されることは少ないでしょう。
また他の抗うつ剤と併用されていることが多い印象です。

デュロキセチン(商品名:サインバルタ)

日本では2010年に登場したお薬です。
うつ病・うつ状態や不安症状の他、糖尿病性神経障害による疼痛や線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛や変形性関節症に伴う疼痛など「痛み」に有効です。

SNRIはセロトニン、ノルアドレナリンに作用する特性を持ちますがその働き方の割合はいずれも異なりそれがSNRIの中での個性となります。
そのバランスが理想的とする意見もありますが、個々の患者によってそれは違うのではないでしょうか。

SNRIの中では実は最も新しい薬です(2015年に日本で承認されたイフェクサーは実は古いお薬です。)

身体症状を訴えるうつに有効でしたが、現在は慢性腰痛など整形外科領域でも処方されるようになっています。

ベンラファキシン(商品名:イフェクサーSR)

日本では2015年に登場したお薬です。
ですから最新薬のイメージは非常に強いと思いますが、1981年に発見されており1997年にイフェクサーSRカプセルとしてスイスで承認されたのを皮切りにアメリカでは最初に市場に登場した古いSNRIなのです(それゆえ研究論文はSNRIの中では最も多いお薬です)。
(日本では2015年と登場が遅れたのは、ファイザー社に買収される前のワイス社の初期の研究デザインの問題。現在はファイザー社による国内臨床試験で有効性を示せている。)

少ない量でも強いセロトニン再取り込み作用があり、ノルアドレナリンへの作用もお薬の量を増やせばそれなりに作用する特徴を持ちます。

このようにセロトニンとノルアドレナリンと二重に作用させれば、セロトニンへの単独作用であるSSRI(パキシルやジェイゾロフト、レクサプロなど)より有効性が高いだろうという観点から生まれたお薬です。
しかし公的にはこのお薬がSSRIより優れるという見解はありません

それでもSSRIで改善しなかった例など薬物に抵抗するうつに対して有効性を示すこともあることや再発率がSSRIより低いのではという意見も少なからずあることから、この薬に他の抗うつ薬から切り替える意味はないわけではないでしょう。

【参考文献】
Papakostas GI, et al. Treatment of SSRI-resistant depression: a meta-analysis comparing within- versus across-class switches. Biol Psychiatry. 2008 Apr 1;63(7):699-704.

注意すべき点としては、副作用としての吐き気や離脱症状の頻度がSSRIや他のSNRIよりも高い可能性が指摘されています(離脱症状に関してはSSRIのパキシルと同等)。

【参考文献】
Amick HR, et al. Comparative benefits and harms of second generation antidepressants and cognitive behavioral therapies in initial treatment of major depressive disorder: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015 Dec 8;351:h6019.

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SNRIの副作用

SNRIは神経の伝達に関する物質(神経伝達物質しんけいでんたつぶっしつ)であるセロトニン・ノルアドレナリンを増強することにより抗うつ効果を出します

しかし、この治療作用をもたらしてほしい部位以外(脳のうつとは関連しない部分や全身の臓器)の神経にお薬が作用し、セロトニン・ノルアドレナリン濃度が高まることが原因で副作用が生じてしまいます。

例えば、睡眠中枢で働いてしまえば不眠になりますし、腸で不必要に働いてしまえばセロトニン作用により下痢を生じ、またノルアドレナリン作用によって血圧が高くなったり脈が速くなったり、汗をかくようになります。

SNRIのよくある副作用

  • 性機能障害(射精遅延、勃起不全、性欲減退(男女)、オーガズムを感じにくい(男女))
  • 消化器系(食欲不振、吐き気、下痢、便秘、口の渇き)
  • 中枢神経(不眠、振戦、頭痛、ふらつき)
  • 自律神経(発汗が目立つ)
  • 内出血(あざ)ができやすくなる、出血しやすくなる
  • 電解質バランスの異常(ナトリウムが低くなる)(ふらつき、だるさなど)
  • 血圧上昇

最も多い副作用は吐き気、不眠、下痢、口の渇き、男性であれば射精障害です。
基本的にはSSRIと同様の副作用です。

では詳細を見ていきましょう!

吐き気や下痢など消化器症状

抗うつ剤の中でもSNRIは消化器系の副作用が目立ちます
その中でも、飲み始めて効果が出るまでにやめてしまいがちな副作用は吐き気でしょう。

吐き気に関しては数日から長くても2週間程度でおさまることが多い副作用です。
少量からの開始は有効ですので半分に割ったり、胃薬と併用したり、食直後の服用にしたり、牛乳と一緒にのむことで緩和できることがあります。

眠気

抗うつ剤は全般に眠気を伴い、日中の活動に支障がでることがあります。
先にも説明した通り、花粉症やアレルギーの薬と同じくヒスタミン(H1)をブロックする作用やα1ブロック作用によります。

抗うつ薬の中でもSNRIは眠気は軽い方ではあります。
服用しているうちに眠気はおさまることもありますが、つらいようでしたら内服時間を変えるのも有効な方法です(例えば夕食後や寝る前に飲むなど)。

逆に不眠になってしまうこともありますが、これも内服時間を朝にかえることで対処できることもあります。
眠れない原因が、足がむずむずしてしまう副作用によることもあります。

太る?痩せる?

太るという副作用を聞いてしまうとお薬を飲み続けることに抵抗があるかと思います。
抗うつ剤の中でも太る副作用の強いものと、そうでもないものもあります。

SNRIの場合、飲み始めた最初の1-3か月はむしろ痩せて、その後に太っていくことが多いのが特徴です。

もちろんお薬を飲むだけで勝手に太っていくということではなく、食欲や嗜好が変わったり、脂肪の代謝が落ちることによります。

性機能障害

かなり頻度は高いのですが、デリケートな問題のため自分で抱えていることも多い副作用です。
男性であれば勃起障害や射精障害になります。
性欲の減退やオーガズムを感じにくくなってしまうのは地味につらい症状です。

頭痛

比較的頻度の高い副作用でもありますが、一方で片頭痛や筋緊張性頭痛に対する予防効果もあります。

危険な副作用もある

てんかん発作と、アクチベーションシンドロームといって躁状態(ハイテンション)の誘発、自殺衝動を高めるなどの報告はまれながらあります。
これについては後述します。

他の抗うつ剤との副作用比較

他の抗うつ剤(三環系抗うつ薬やSNRI、NaSSAなど)と比べてみましょう。
抗うつ剤には最初に出されることが多いものとしてSSRI、SNRI、NaSSAがあります。


  • SSRI
  • ルボックス/デプロメール(フルボキサミン)、パキシル(パロキセチン)、ジェイゾロフト(セルトラリン)、レクサプロ

  • SNRI
  • トレドミン(ミルナシプラン)、サインバルタ、イフェクサーSR

  • NaSSA
  • リフレックス/レメロン


SSRIとSNRIは胃腸症状性機能障害が目立ちます。
一方NaSSAでは胃腸症状と性機能障害が目立たない代わりに、眠気と太ることが問題になりやすいお薬です。

SSRIの落とし穴-衝動性と攻撃性-

幅広い病態にSSRIが使用されるようになった反面、SSRIによって高い攻撃性や衝動性が誘発されることが明らかになりました。
人に厳しい言葉を発してしまう、物に当たってしまうなどですが、殺人や自殺と言った命の危険性にも影響を及ぼす事態になるような副作用もあります。
これをアクチベーションシンドロームと言います。

まとめ「SNRIの効果と特徴」

SNRIは抗うつ剤の中でも非常に重要な位置づけです。

セロトニン/ノルアドレナリン神経伝達を選択的に増強させることができることから副作用を抑えつつ抗うつ効果を発揮しやすくなっています。

歴史的には副作用が目立ち飲み続けにくい三環系抗うつ薬が抗うつ剤のメインでありました。
ほぼ抗うつ効果を落とすことなく副作用を減らすことができたのがSSRIやSNRIだったのです。

SSRIのようにセロトニンのみに選択して作用するよりセロトニンとノルアドレナリンとダブルで作用させた方が効果がでるのではという観点からつくられたのがSNRIだったのです。
現状SSRIよりSNRIがすぐれるという公的な見解はありませんが、多くの場合でSSRIが無効であった場合にはSNRIに切り替えが行われます(もしくはNaSSAと併用など)。

SNRIの登場はほのSSRIと同時期でした。
1999年に日本で最初のSSRIが登場し、その翌年に日本で最初のSNRI(トレドミン)が登場します。
「うつ病は心の風邪」というキャッチフレーズとともにその処方量もうつ病患者数も増加したのです(これには賛否両論あります)。

もちろん副作用がまったくないというわけではありませんので、特に飲み始めの初期には吐き気や眠気などの副作用と闘わなければならないこともしばしばあります。

早ければ2週間ほどで抗うつ効果が出始め、様子を見ながら増量していきます。
うつ病が改善したところから、その量を4~9か月は飲み続けその後減薬していくのが一般的な抗うつ剤の飲み方です。

現在では新規抗うつ薬としてSSRI、SNRIやNaSSAなどが登場しうつ病に対する薬のアプローチは多彩になっています。
どの抗うつ薬が最も良いという見解はなく現在のところ飲み始めて反応をみつつ調整されるのが現状です。

個人個人で副作用や効果にばらつきがあるため違う種類間での変更や同じ種類の中での変更、併用などがされています。

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