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SSRIの効果・種類と副作用【医師が教えるうつ病の薬】

このコンテンツは医学論文データベース「PubMedパブメド」とわたくし医師個人の経験をもとに、正しい情報をわかりやすく解説することをモットーにしています。
SSRIの効果・種類と副作用【医師が教えるうつ病の薬】

現在、うつ病の薬にはSSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)、SNRI(選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)、NaSSA(ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬)といった新規抗うつ剤と昔から存在している三環系・四環系抗うつ薬やその他のお薬(スルピリド、トラゾドンなど)など多種が存在しています。

2012年に発表された日本うつ病学会のガイドラインでも、うつ病に対するお薬としては第一に新規抗うつ薬SSRI、SNRI、NaSSA)の使用が推奨されています。

Dr.G
ここでは新規抗うつ薬の中でも最もたくさんの種類が存在し処方されているSSRIについて解説したいと思います。

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SSRIとは?

先にも述べましたが、「新しい」抗うつ薬というのはSSRIとそれ以後に開発されたSNRI、NaSSAのことをいいます。
日本ではデプロメール/ルボックスという商品名のSSRIが1999年に登場したのが新しい抗うつ剤の始まりです。
日本のSSRIはアメリカより10年遅れて導入されたので、その間はインターネットを通じて個人輸入して用いる方もいたようです。
(SSRIの種類については後述します。)

SSRIなど新しい抗うつ薬(新規抗うつ薬)が「古い」抗うつ薬と一体何が違うのかと言えばやはり副作用が少なくなったことでしょう。
逆に抗うつ効果としては以前の抗うつ薬と大きく変わらないか、むしろ弱くなっているという認識もあります。

しかし、抗うつ薬は1週間や2週間飲んで終わりのお薬ではないですから副作用が少なくなることはとても重要なことなのです。
ですのでうつ病・うつ状態に対して使われる最初のお薬はSSRIなど新しい抗うつ薬(新規抗うつ薬)から選ぶことが推奨されており、それで十分な効果が出ないときには古い抗うつ薬が出されることがあるというのが実際です。
古い抗うつ薬の中で三環系抗うつ薬は最も抗うつ効果が高いと考えられています。

基本的にはSSRIまたはSNRIを単剤で飲みはじめて、効果が出ないときは他のSSRIまたはSNRIに変更し、それでもダメな時に三環系抗うつ薬が選択肢に入ってくるようになるわけです。

SSRIの効果と作用機序

SSRIは、以前より少ない副作用という安心感から様々な症例で使用されるようになりました。
うつ病・うつ状態だけでなく、不安障害、強迫性障害、対人過敏(人前で過度に緊張してしまう)、吃音きつおん(どもり)、社交不安障害などにも使用されるようになっていったのです。

SSRIは具体的にどう作用するのか?

神経伝達物質であるセロトニンを増やし、セロトニン系神経伝達を増強します。
セロトニンが脳でどのような作用をしているのか見てみましょう。

神経伝達物質

右上の緑の枠がセロトニンです。
主に緊張の緩和、そして他の神経伝達物質と共同で衝動性や気分の制御に関わっていることがわかります。

セロトニン系の神経を強めることで緊張の緩和や衝動性・気分の制御をするのですが、ではどうやってセロトニンを増やしているのでしょうか?

通常、神経と次の神経の間で神経伝達物質「セロトニン」をやり取りをしています。
ここではイメージしやすいようにセロトニンを郵便物に例えて、次の神経の受け取り口を郵便受けとしてみてみましょう。
抗うつ薬のセロトニン増強の仕組み

実際には、すべてのセロトニンが郵便ポストに届くのではなく、一部のセロトニンは回収されています。
このセロトニンの自己回収をセロトニントランスポーターと呼ばれる部位が行うのですが、この絵ではヤギが回収しているイメージになっています。
抗うつ薬のセロトニン増強の仕組み2

すべてのSSRIの作用ポイントはこのヤギ(回収業者)です。
セロトニンの自己回収を抑えることでより多くのセロトニンを次の神経にお届けできるようになるのです。
抗うつ薬のセロトニン増強の仕組み3

このようにして大量のセロトニンが届くようになると、非生理的な状態ですのでどちらかというと副作用が目立ってしまいます。
SSRIが、飲み初めに効果より副作用が目立ってしまうのはこのためなのです。

この状態からセロトニン受け取り口の脱感作だつかんさが起こります。
脱感作というのはポストを一部なくしてしまうことです。

これによってセロトニンが増えても適度に届くようになり、副作用もおさまりこのころから抗うつ効果が出るようになるのです。
これを脱感作といっているわけです。
抗うつ薬のセロトニン増強の仕組み4

SSRIはセロトニンの回収業者を邪魔することで多くのセロトニンを届けていたのですね。

それでは概要がわかったところで、今のをちょっと専門的にみてみましょう。
わかりづらい場合はここから次の章に飛ばすことができます。

下の図は脳の神経が次の神経に繋がっている部分を示します。
そこではセロトニンなどの神経の伝達のための物質がやり取りされています。

SSRI作用機序

前の神経から放出されたセロトニンは次の神経に搬入され取り込まれていきます。
このときセロトニンが過剰に伝わりすぎないように一部のセロトニンを回収しています。
先ほどの絵ではヤギでイメージしていたものです。

この回収をしているセロトニントランスポーターをセルトラリンが邪魔することで神経と神経の接合部(接続している部分)でのセロトニンの量を増やします。

SSRIの効果がでるまでには2週間はかかる

SSRIがうつに作用するまでに最低2週間はかかります
残念ながら飲んですぐに作用するというわけではありません。
その点について解説していきましょう。

セロトニンを受け取るポストの数が減る現象(脱感作)に関しては先に説明した通りです。
SSRIを飲むと急激にたくさんのセロトニンが次の神経に届くようになります。
すると最初はびっくりして副作用が目立ちますが、次の神経の受け取りポストが適度な数に調整される(これを脱感作といいます)ことで副作用がおさまってくるのでした。

ところがセロトニン受け取り口とは別のもう一つの場所でも脱感作(調整)は起こっていたのです。

回収業者(先の絵ではヤギ)を邪魔することでセロトニンは増えますが、その増えたセロトニンに気付いて自己コントロールしてしまう機序もあるのです。
「あっ、そんなにセロトニンをだしちゃだめだ」となるわけですね。

前の神経からセロトニンを放出して次の神経にセロトニンをお届けするのですが、セロトニンが多くなるとそれを検知してセロトニン放出を抑える機能が備わっているのです。
その自己コントロールするスイッチを「オートレセプタ」といいます。


セロトニンオートレセプタ:セロトニンの放出を自己コントロールする


難しく言えば、セロトニン再取り込みを阻害する結果(すなわちセロトニンを回収させないようにした結果)、神経と神経の間で増えたセロトニンは、セロトニン神経のオートレセプタ(5-HT1A自己受容体)に作用し、今度は逆にセロトニンの遊離(放出)を抑制します。(セロトニンが増えすぎていることを教えて自己調整するわけですね。)

セロトニンの放出が増えすぎると、セロトニンそのものの放出を自分でおさえてしまうのです。

ですから飲み始めは一時的にセロトニンが増えて、その後に自己コントロールしてしまうのであまりセロトニンが増えなくなるのです。
ところがある程度SSRIを飲み続けると、このオートレセプタの脱感作だつかんさも起こり再びセロトニンが増えだすのです。

これによってセロトニン放出の抑制が解除され、やっと安定的にセロトニンが増えるのです。
それゆえ、お薬が効果を発揮するのに時間がかかるのです。

    <効果が出だすまでに最低2週間はかかる理由>
    それは単純にセロトニンが増えることで効果がでるわけではないからです。
    脱感作とよばれる現象が特定の部分で起こるのを待って抗うつ効果と副作用が弱まるのです。

SSRIの作用点はがセロトニンだけというわけではない

SSRIの基本的な作用機序は選択的にセロトニンを増強することにあります。

しかしSSRIの一部では不安や緊張、強迫的な症状、過眠などにも効果を出しやすいものがあります。
そういった特徴をもつSSRIはセロトニンだけに作用点をもっているのではなく他にも作用点を持っていたりするのです。


  1. 抗コリン作用
  2. σシグマ-1受容体への作用
  3. 神経伝達物質「ドパミン」への作用

1.抗コリン作用

抗コリン作用とは主に自律神経のなかでも副交感神経(唾液の分泌、腸の動き、心臓の動きを整える、排泄)を抑制する方向に働きます。
このことは鎮静の方向に作用するので、不安を抑える方向には作用してくれます。
ただし、抗コリン作用による副作用として口の渇き、便秘、尿閉などの症状がおこりえます。

SSRIにはほとんどこの作用はないのですが、パキシル(パロキセチン)には弱く認めます。

2.σシグマ-1受容体

セロトニンに作用するだけではなく、σシグマ-1受容体に対しても働きます。
そしてこれにより2つの効果が付与されます。


<σ-1受容体に作用することでの効果>

  1. うつ・不安の改善
  2. 脳梗塞後の機能の改善

このσシグマ-1受容体に対する効果はすべての抗うつ剤にあるわけではありません。
認められているのはSSRIではジェイゾロフト(セルトラリン)とデプロメール/ルボックス(フルボキサミン)の2つです。

ただしσ-1受容体への効果の強さはセルトラリンよりも、フルボキサミンのほうが強いです。
これが不安に対しての作用が強まる理由です。

3.ドパミンへの作用

ほとんどのSSRIではドパミンは減少することが多いのですが、一部のお薬ではドパミン神経伝達を増強する側に作用します。
ドパミン神経伝達を減少させることは感情の平板化につながります。(これについては後述します。

ドパミンの作用を強めることは、非定型うつ病にみられるような過眠や気力の低下に対しても有効です。
ドパミン増強作用があるのはジェイゾロフト(セルトラリン)の特徴です。

SSRIによる情動の変化

SSRIは情動面に作用することが知られています。
情動というのは感情の動きです。
感覚的な部分なので分かりにくいかもしれませんが、SSRIについての情動変化についてみていきましょう。


  1. 全般的な変化
  2. 情動が鈍くなります。
    感情の理解が困難になったり、感情よりもぐるぐると回る思考の方が前面にでてきやすくなります。

  3. 陽性感情の低下
  4. 興奮、喜び、楽しさ、愛情、情熱、熱狂の強さや頻度が低下します。

  5. 陰性感情の低下
  6. 泣く能力は低下します。
    悲しみ、怒り、攻撃性、不安、心配の強さが低下します。
    ただしアクチベーションの副作用が起こった場合逆に作用します。

  7. 無関心になりやすい
  8. どうでもよい感覚になりやすい
  9. 興味の低下や、自傷念慮が出ることもあります。


参考文献
田島治. 気分障害治療における多剤併用がもたらす精神症状の複雑化. 精神科治療学, 27:163-170, 2012


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SSRIの種類-どんな薬があるの?-

1999年に新規抗うつ薬のフルボキサミン(デプロメール/ルボックス)が日本に登場して以来、現在では4種類のSSRIがあります。
これらはいずれもセロトニンを増やす方向に作用し抗うつ効果を発揮しますが、それぞれに特徴の違いがあります。
古い順に1つずつ紹介していきましょう。

フルボキサミン(商品名:デプロメール、ルボックス)

1999年に日本で1番最初に登場したSSRIです。

強迫性障害や社交不安障害など不安の症状に対して有効度が高いのが特徴で、うつ病に対してはFDA(米国食品医薬品局)は承認していないほどです(日本ではうつ病・うつ状態への適応があります)。
SSRIなのでもちろんセロトニン系を増強する作用がメインなのですが、不安に対しての作用には即効性を認めることもありそれはセロトニン以外の作用(σ-1受容体への親和性)によると考えられています。

欠点としては、他のお薬と相互作用をもってしまうものが多いことと半減期(薬が代謝されてしまう時間の指標)が短く1日2回の内服が必要な点でしょう。

パロキセチン(商品名:パキシル、パキシルCR)

日本では2000年に登場したお薬です。
特徴は抗うつ効果とその切れ味です。
一方で副作用はやや起こしやすい印象もあります(現在はパキシルCR錠というゆっくり吸収されることで副作用をおさえるタイプもあります)。

SSRIの中でも、抗コリン作用(副交感神経を抑制する作用)が強く、このことは不安症状を抑えることに対して利点ではありますが、副作用として便秘・口の渇き・鎮静(眠気など)が目立つ傾向があります。
半減期は極端に短くはないですが、代謝の関係からSSRIの中では離脱症状(減薬したときにでる不快な症状:落ち着かない、知覚異常、吐き気など)をおこしやすいお薬でもあります。
そのためパキシルCR錠というゆっくり吸収されるお薬や、パキシル(パロキセチン)5mg錠という最小量が追加され、副作用や離脱症状を起こしやすい場合に選択の幅が広がっています。

セルトラリン(商品名:ジェイゾロフト)

日本では2006年に登場したお薬です。
SSRIですからセロトニン神経伝達を増強するのはもちろん、他のSSRIと違う点としてドパミン神経伝達もやや増強させる点が挙げられます。
このことは、他のSSRIでドパミン神経伝達が逆に減弱して感情が平板化したりする例ではジェイゾロフトに切り替えることで改善したり、非定型の特徴を伴ううつ病にみられる過眠などに作用する利点があります。

またフルボキサミン(デプロメール/ルボックス)にあるようなσ-1受容体への親和性もみとめることから不安に対しても作用します。

副作用もSSRIの中ではマイルドなことも特徴です。

エスシタロプラム(商品名:レクサプロ)

2011年に登場したSSRIです。
ジェイゾロフト(セルトラリン)と並んで抗うつ効果と副作用のバランスがとれたお薬です。

SSRIをはじめほとんどの抗うつ剤は、少量から開始して徐々に増量していくのですがこのお薬は10㎎錠を1日1回飲むという開始量がすでに治療の量になっています。
アロステリック調節作用という機能を持っており、これが抗うつ効果を強めます。

抗うつ効果と副作用バランスの良さはジェイゾロフトと同じですが、違うのはドパミン神経伝達は減弱させる方向であることでしょう。
このことは感情の平板化につながります(感情の平板化は前述)。


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SSRIの副作用

先にも述べた通り、SSRIは神経の伝達に関する物質(神経伝達物質しんけいでんたつぶっしつ)であるセロトニンを増強することにより抗うつ効果を出します

しかし、この治療作用をもたらしてほしい部位以外(脳のうつとは関連しない部分や全身の臓器)にお薬が作用し、セロトニン濃度が高まることが原因で副作用が生じてしまいます。

例えば、睡眠中枢で働いてしまえば不眠になりますし、腸で不必要に働いてしまえばセロトニン作用により下痢を生じるなどです。

セロトニンは神経伝達物質ですがこれ以外にもヒスタミンノルアドレナリンも神経伝達物質の一つです。
ヒスタミンと言えば胃薬が有名(H2ブロッカー)ですが、脳のヒスタミンは主にヒスタミンの1番(H1)でこれを抑えることで眠気がでてきます。
同様にノルアドレナリンをブロックする作用(正確にはα1ブロック)も眠気や立ちくらみの要因になります。

SSRIのよくある副作用

  • 性機能障害(射精遅延、勃起不全、性欲減退(男女)、オーガズムを感じにくい(男女))
  • 消化器系(食欲不振、吐き気、下痢、便秘、口の渇き)
  • 中枢神経(不眠、振戦、頭痛、ふらつき)
  • 自律神経(発汗が目立つ)
  • 内出血(あざ)ができやすくなる、出血しやすくなる
  • 電解質バランスの異常(ナトリウムが低くなる)(ふらつき、だるさなど)
  • 血圧の低下

最も多い副作用は吐き気、不眠、下痢、口の渇き、男性であれば射精障害です。
では詳細を見ていきましょう!

吐き気や下痢など消化器症状

抗うつ剤の中でもSSRIは消化器系の副作用が目立ちます
その中でも、飲み始めて効果が出るまでにやめてしまいがちな副作用は吐き気でしょう。

吐き気に関しては数日から長くても2週間程度でおさまることが多い副作用です。
少量からの開始は有効ですので半分に割ったり、胃薬と併用したり、食直後の服用にしたり、牛乳と一緒にのむことで緩和できることがあります。

眠気

抗うつ剤は全般に眠気を伴い、日中の活動に支障がでることがあります。
先にも説明した通り、花粉症やアレルギーの薬と同じくヒスタミン(H1)をブロックする作用やα1ブロック作用によります。

抗うつ薬の中でもSSRIは眠気は軽い方ではあります。
服用しているうちに眠気はおさまることもありますが、つらいようでしたら内服時間を変えるのも有効な方法です(例えば夕食後や寝る前に飲むなど)。

逆に不眠になってしまうこともありますが、これも内服時間を朝にかえることで対処できることもあります。
眠れない原因が、足がむずむずしてしまう副作用によることもあります。

太る

太るという副作用を聞いてしまうとお薬を飲み続けることに抵抗があるかと思います。
抗うつ剤の中でも太る副作用の強いものと、そうでもないものもあります。

SSRIの場合、飲み始めた最初の1-3か月はむしろ痩せて、その後に太っていくことが多いのが特徴です。

もちろんお薬を飲むだけで勝手に太っていくということではなく、食欲や嗜好が変わったり、脂肪の代謝が落ちることによります。

性機能障害

かなり頻度は高いのですが、デリケートな問題のため自分で抱えていることも多い副作用です。
男性であれば勃起障害や射精障害になります。
性欲の減退やオーガズムを感じにくくなってしまうのは地味につらい症状です。

頭痛

比較的頻度の高い副作用でもありますが、一方で片頭痛や筋緊張性頭痛に対する予防効果もあります。

危険な副作用もある

てんかん発作と、アクチベーションシンドロームといって躁状態(ハイテンション)の誘発、自殺衝動を高めるなどの報告はまれながらあります。
これについては後述します。

他の抗うつ剤との副作用比較

他の抗うつ剤(三環系抗うつ薬やSNRI、NaSSAなど)と比べてみましょう。
抗うつ剤には最初に出されることが多いものとしてSSRI、SNRI、NaSSAがあります。


  • SSRI
  • ルボックス/デプロメール(フルボキサミン)、パキシル(パロキセチン)、ジェイゾロフト(セルトラリン)、レクサプロ

  • SNRI
  • トレドミン(ミルナシプラン)、サインバルタ、イフェクサーSR

  • NaSSA
  • リフレックス/レメロン


SSRIとSNRIは胃腸症状性機能障害が目立ちます。
一方NaSSAでは胃腸症状と性機能障害が目立たない代わりに、眠気と太ることが問題になりやすいお薬です。

SSRIの落とし穴-衝動性と攻撃性-

幅広い病態にSSRIが使用されるようになった反面、SSRIによって高い攻撃性や衝動性が誘発されることが明らかになりました。
人に厳しい言葉を発してしまう、物に当たってしまうなどですが、殺人や自殺と言った命の危険性にも影響を及ぼす事態になるような副作用もあります。
これをアクチベーションシンドロームと言います。

まとめ「SSRIの効果と特徴」

SSRIは抗うつ剤の中でも非常に重要な位置づけです。

セロトニン神経伝達を選択的に増強させることができることから副作用を抑えつつ抗うつ効果を維持したのです。

歴史的には副作用が目立ち飲み続けにくい三環系抗うつ薬が抗うつ剤のメインでありました。
ほぼ抗うつ効果を落とすことなく副作用を減らすことができたのがSSRIなのですから画期的です。
1999年に日本で最初のSSRIが登場し、「うつ病は心の風邪」というキャッチフレーズとともにその処方量もうつ病患者数も増加したのです(これには賛否両論あります)。

もちろん副作用がまったくないというわけではありませんので、特に飲み始めの初期には吐き気や眠気などの副作用と闘わなければならないこともしばしばあります。

早ければ2週間ほどで抗うつ効果が出始め、様子を見ながら増量していきます。
うつ病が改善したところから、その量を4~9か月は飲み続けその後減薬していくのが一般的な抗うつ剤の飲み方です。

現在ではSSRIをはじめ新規抗うつ薬としてSNRIやNaSSAなどが登場しうつ病に対する薬のアプローチは多彩になっています。

 

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